在顶级科学杂志《自然》上，中山大学的研究团队带来了一项令人瞩目的发现：乳酸不仅在肿瘤微环境中扮演着重要角色，而且其作用远比我们之前所认识到的要复杂和深远。这项研究由中山大学附属第七医院的张常华、何裕隆，中山大学孙逸仙纪念医院的尹东以及英国癌症研究院的Axel Behrens共同领衔。

研究揭示了肿瘤细胞如何巧妙地利用乳酸来抵御化疗和放疗的攻击，维持其生存。肿瘤细胞通过有氧糖酵解过程产生乳酸，而这种乳酸的积累，过去被认为是肿瘤代谢的一个副产品，现在却显示出其在肿瘤发展中的积极作用。

研究人员首先对接受过铂类药物化疗的胃癌患者样本进行了深入的蛋白质组学和代谢组学分析。他们发现，在对化疗有抵抗性的肿瘤样本中，乳酸脱氢酶（LDHA）的表达水平显著提高，同时乳酸含量也异常丰富。这表明乳酸与肿瘤的耐药性有着密切的联系。

进一步的实验表明，乳酸盐本身并不直接影响肿瘤的生长，但它能够削弱化疗药物顺铂对肿瘤生长的抑制作用，并减少实验动物的生存时间。当肿瘤细胞中的乳酸摄取转运体MCT1被消耗后，乳酸的这种促进耐药性的作用便不复存在。

此外，研究还发现乳酸能够增强肿瘤细胞对放疗的抵抗力。这一系列发现指向了一个关键的结论：乳酸通过促进癌细胞的DNA修复机制，帮助它们维持基因组的稳定性，从而抵抗化疗和放疗的杀伤。

研究深入探讨了乳酸如何影响DNA损伤修复过程。结果显示，乳酸显著提高了癌细胞的同源重组（HR）修复效率，而对于非同源末端连接（NHEJ）修复效率的提升作用则相对较小。这意味着乳酸主要通过促进HR途径来帮助癌细胞修复DNA损伤。

研究人员还发现了乳酸化——乳酸作为组蛋白翻译后的修饰——在调控基因表达和改变细胞表型中的作用。特别是，NBS1蛋白的乳酸化引起了他们的极大兴趣。NBS1是MRN复合物的关键组成部分，该复合物在感知DNA双链断裂和激活DNA修复途径中发挥着至关重要的作用。

研究指出，NBS1蛋白的第388位赖氨酸位点的乳酸化是促进癌细胞对化疗药物顺铂产生耐受性的关键。乳酸化增强了MRN复合物的形成，并促进了HR蛋白向DNA断裂位点的聚集，从而提高了DNA修复的效率。

基于这些发现，研究人员测试了两种乳酸脱氢酶抑制剂，并发现抗癫痫药物司替戊醇能够显著减少乳酸的产生和NBS1 K388位点的乳酸化。在胃癌患者的肿瘤类器官和人源性组织异种移植小鼠模型中，司替戊醇与化疗或放疗的联合使用显示出了显著的协同抗癌效果，并延长了小鼠的生存时间。

这项研究不仅加深了我们对乳酸在肿瘤发展中作用的理解，而且为开发新的抗癌策略提供了可能。中山大学附属第七医院已经启动了一项临床研究，探讨司替戊醇联合免疫靶向化疗在常规治疗无效的腹膜转移癌患者中的安全性和有效性，以期为逆转肿瘤耐药和晚期肿瘤患者的综合治疗提供新的解决方案。

 



                                        
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