肺癌是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[1]。其中，脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一，肺癌脑转移患者的预后较差，其自然平均生存时间仅为3~6个月[2]。肺癌脑转移瘤的治疗仍然是当前医疗领域关注的重点和难点。本次特邀南京脑科医院（南京市胸科医院）呼吸二科的方申存教授结合科室团队的技术特点，介绍肺癌脑转移瘤诊疗和管理的相关内容。
负担沉重
肺癌脑转移诊疗仍在困境之中
研究显示，约15%~20%的肺癌患者在初次诊断时即存在脑转移[2]。在治疗过程中，50%患者也会发生脑转移。尽管靶向治疗显著延长了肺癌患者的生存期，但脑转移的风险也随之上升。特别是携带如EGFR、ALK、KRAS等驱动基因阳性的肺癌患者（图1）[3]，这些基因赋予癌细胞更强的侵袭和转移能力，从而增加了癌细胞进入脑部的风险。此外，细胞周期通路的伴随突变，如CDK4、CDKN2A、CDKN2B、CDK6等，也与肺癌脑转移密切相关。因此，当肺癌患者检测到这些基因突变时，应高度警惕脑转移的可能性。
图1 肺癌脑转移患者驱动基因阳性的年发生率[3]
肺癌脑转移瘤症状复杂多样，与肿瘤位置和大小紧密相关，主要包括颅高压引起的症状（如剧烈头痛、呕吐、视乳头水肿等）、颅神经受侵犯引起的症状（如视力或听力下降、眼球活动障碍、面瘫等）、肿瘤压迫引起的症状（如失语、平衡障碍等）以及精神症状（如焦虑、抑郁、躁狂等）。目前，肺癌脑转移瘤的治疗仍面临诸多挑战。首先，治疗手段有限，大部分药物分子量大且脂溶性差，难以通过血脑屏障进入脑部发挥作用。其次，脑内癌细胞与肺部癌细胞在基因克隆和生物学特性上存在显著差异，导致其恶性程度更高，对治疗的敏感性下降。局部治疗手段如放疗、手术等疗效受限，且可能导致严重的并发症。因此，针对肺癌脑转移瘤的治疗迫切需要更多创新策略。
双剑合璧
强强联手助力脑转移瘤的全程管理
本中心脑转移瘤诊疗团队由南京市胸科医院与南京脑科医院合并后成立的一个具有胸科和脑科特色的创新型团队，由呼吸肿瘤科主导，涵盖神经外科、神经内科、放疗科、病理科、放射科和康复科等多个专业科室。其专注于肺癌脑转移及软脑膜转移等复杂病例的诊疗，通过长期的临床实践和临床科研探索，建立的一种全新的肺癌脑转移瘤诊疗模式。
其中，呼吸科负责全身和局部治疗的方案制定和患者的全程管理；神经外科协助管理颅高压和建立脑室内给药通道（图2），为后续治疗争取时间和空间；神经内科和精神科帮助管理诊疗过程中出现的神经精神并发症；病理科和影像科提供精准诊断支持；伽马刀中心和放疗科负责局部治疗，恢复正常的脑脊液循环通路；康复科以提供康复指导为主，帮助患者尽快恢复生活和工作能力。通过多学科的全程参与使得脑转移瘤的治疗更加完整和连续。
图2. Ommaya囊植入后情况（美观且不影响生活），通过Ommaya囊引流脑脊液释放颅高压，而且可以通过囊来注射药物清除脑膜转移瘤。
本团队采用综合与个体化治疗模式，整合专科资源与专业知识，力求高效精准地为患者服务。针对最具挑战性的脑颅高压管理，具有一套独特的全程管理方案。在诊断方面，运用先进的磁共振影像组学技术和AI成像技术，精确诊断脑转移瘤和脑膜转移瘤；并通过脑转移瘤的穿刺活检，结合病理和分子学诊断及脑脊液ctDNA监测，为治疗和疗效评估提供科学依据。
在治疗方面，采用脑脊液体外闭式引流技术，有效降低颅内压，且引流时间远超35天，大幅降低感染风险，并为患者提供了更长的治疗窗口；面对脑室较小或难以植入的情况，通过机器人引导下的植入术确保引流管准确植入。另外，本团队中神经内科和精神科专家协助处理因颅高压引起的神经和精神并发症，确保患者得到全方位的关怀；放疗科针对脊髓膜转移瘤和视神经侵犯，研发新治疗模式；而康复科助力患者快速恢复，重返正常生活。
总结而言，本团队的治疗模式以患者为中心，其最大的优势就是确保所有治疗均在患者所在病房进行，无需频繁移动至其他相关专科病房。专科团队将派遣到患者床边进行综合治疗，提供及时、有效的治疗，也大大提升了患者满意度，即“医生动而患者不动”。
肺脑同治
脑转移瘤精准诊疗势在必行
脑转移瘤治疗挑战重重，传统方法缺乏综合性与连贯性，其各自为战的治疗方式常导致疗效及预后不良。本团队倡导“肺脑同治”的综合治疗策略，在患者得到精准诊断并进入到本中心后，将同时接受肺癌的全身治疗和脑转移瘤的局部治疗等，显著提高了患者的疗效和生存时间。特别是脑膜转移瘤，由于血脑屏障的保护作用（图3），常规治疗的患者中位生存时间仅为1-3月[4]，而经过本团队的综合治疗，已将其中位生存时间延长至超过14个月。未来，本团队将持续创新新技术，以应对乳腺癌、胃肠道肿瘤等其他类型脑转移瘤的挑战，为更多绝望的患者带来希望，患者的生存时间也正在不断刷新。
图3 血脑屏障[5]
肺癌及其脑转移治疗已迈入精准治疗时代，而精准治疗的关键在于精准诊断。传统诊断方法如血液检测、肺穿刺活检或淋巴结穿刺活检，虽有一定的诊断依据，但难以全面揭示脑转移瘤的基因和分子特征。本中心通过CT或机器人引导下进行脑穿刺活检和脑脊液抽取等微创技术，获取脑组织样本以进行精准诊断。这些样本提供了详尽的基因和分子信息，为精准治疗奠定基础。精准治疗结合全身和局部治疗，全身治疗依赖于我们的肿瘤科和相关的药物治疗，而局部治疗则依赖于放疗科和神经外科的精准治疗技术。未来将持续致力于精准诊断和精准治疗的研究，以期实现长期生存的目标。
总结
肺癌脑转移的治疗仍面临巨大挑战。本团队通过“肺脑同治”的综合治疗策略，结合精准诊断和个体化治疗，显著提高了患者的治疗效果和生存时间。并通过脑穿刺活检和脑脊液抽取等微创技术，获取了详尽的基因和分子信息，为精准治疗提供了科学依据。展望未来，团队将继续探索新技术，以应对更多类型脑转移瘤的挑战。
方申存教授
南京市胸科医院呼吸二科主任，副主任医师
南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
江苏省“六个一工程”拔尖人才
江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省医学会内科学分会青委副主委，中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员，江苏省医学会呼吸分会青委，江苏省医学会老年分会青委，江苏省医师协会精准医疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省卫健委、市卫计委及科技局等课题10项，以第一或通讯作者发表SCI论文近30篇
参考文献（向上滑动查看）：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024,4(1):47-53.
[2] 石宏伟, 皮国良.《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》更新解读[J]. 临床内科杂志, 2021,38(10):710-712.
[3] Gillespie C S, Mustafa M A, Richardson G E, et al. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. J Thorac Oncol, 2023,18(12):1703-1713.
[4] Gao N, Xin T. [Advances in Diagnosis and Treatment of Leptomeningeal Metastasis of Lung Cancer][J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2022,25(7):517-523.
[5] Wang Y, Yang X, Li N J, et al. Leptomeningeal metastases in non-small cell lung cancer: Diagnosis and treatment[J]. Lung Cancer, 2022,174:1-13.
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